近年來，肥胖已成為影響健康的重要問題，其原因不僅僅在於攝取過多的熱量與缺乏運動，還與腸道微生物群的組成密切相關。此篇文章引用前臺北醫學大學副校長、現臺北醫學大學微生物暨免疫學科名譽教授，也是台灣牛樟芝與靈芝權威學者，蘇慶華教授，發表於「健康靈芝」70期：漫談靈芝與肥胖症[1]。蘇教授透過一篇長庚大學研究團隊論文，用更白話的方式詮釋，帶大家瞭解靈芝多醣如何對抗肥胖。
2015年六月，長庚大學的研究團隊在《Nature Communications》期刊上以”Ganoderma lucidum reduces obesity in mice by modulating the composition of the gut microbiota（靈芝經由調節腸道微生物相減緩小鼠肥胖症）”為題，發表了一篇有關靈芝減肥的科學論文[2]。該研究以小鼠為實驗模型，探討靈芝菌絲體水萃物（WEGL）在高脂飲食下對體重、脂肪堆積、發炎反應及腸道菌群的影響。
肥胖與腸道微生物群的關聯
肥胖不僅是體重增加，甚至體脂肪過多，可能引發心血管疾病、糖尿病、某些癌症等多種健康問題。肥胖症（obesity）被視為體脂肪過高，而造成健康負面作用或縮短壽命的醫學狀態。也就是說，體重過重並不一定表示肥胖症，強調的還是對健康有負面作用。
近年來科學家的研究指出，腸道菌群（gut microbiota，或稱為腸道微生物相）與肥胖症有著密切的關係。腸道菌群是由非常複雜的微生物組成，大部分是細菌，也包括少數的真菌及病毒。而這些由上千種微生物組成的生物社群，則負責消化我們吃下去的碳水化合物及脂肪。透過DNA定序等現代技術，科學家發現腸道菌群中，厚壁菌門（Firmicutes）與擬桿菌門（Bacteroidetes）的比例與肥胖狀態有關：
- 高脂飲食會使厚壁菌門增加，而擬桿菌門減少，此一現象在肥胖症病人上發現這趨勢。
- 此菌群比例也被用作肥胖的參考指標，其變化會因年齡而有所改變[3]。嬰兒、成年人及老年人的比值，分別為0.4、10.9和0.6。
從這兩類菌群比例來看，兩者之間的消長是影響肥胖的關鍵因子，當食物中的高脂食物造成厚壁菌門菌群的數量增加，並減少擬桿菌門菌群後，會引發兩個生化途徑的變化。
［資料來源：文獻參考2］
第一個現象：造成慢性發炎
腸道中有一種胜肽（短的蛋白質），叫作類腸泌素 -2（Glucagon-like peptide-2， 簡稱GLP-2），GLP-2 有一種功能就是會讓腸道細胞更為緊密，進而防止腸道內的毒素跑到血液中。但是，GLP-2 會因厚壁菌門菌群數量的增加而降低，少了 GLP-2 的防護，自體防禦機制自然大受影響。因為腸道中所謂的毒素，常以脂多（lipopolysaccharied，簡稱 LPS）為代表，也叫作內毒素（endotoxin）。LPS 是革蘭氏陰性菌的外膜產物，一旦進入血液中會引起強烈的免疫反應，過多時甚至會造成自體免疫疾病、敗血性休克等。不僅如此，血液中的 LPS 增加，也會誘發一些促炎性細胞因子（pro-inflammatory cytokines）生成，而促炎細胞因子的增加會導致胰島素抗性、擾亂脂肪正常代謝，造成脂肪細胞大量增生，進而產生因慢性發炎（chronicinflammation）所導致的肥胖症。
第二個現象：改變脂肪的代謝及吸收
科學家也發現在人類斷食短時間後，腸道會產生另外一種因子，叫作斷食誘發脂肪因子（Fasting-induced adipose factor，簡稱 Fiaf），Fiaf 的作用是抑制脂肪分解酶。而當食物中的高脂食物造成厚壁菌門菌群數量增加、擬桿菌門菌群數量減少後，也會造成Fiaf 生成的下降。少了 Fiaf，脂肪分解酶就大量分解，並吸收且囤積脂肪，造成肥胖。
以上是目前所認知腸道菌群與肥胖症的關聯，如果要避免肥胖的發生，除了少吃高脂食品、多運動外，就是要想辦法利用抗生素（antibiotics）來改變腸道菌群，但這個方法傷害性高，較不足取。另外可能的方式就是，以益生元（prebiotics）來降低Firmicutes/Bacteroidetes 的比值。而靈芝的菌絲體可以取得較足量的多醣，常拿來作為提升免疫力及降低血糖的保健食品原料。至於富含多醣的靈芝菌絲體水萃物（WEGL）是否也具有這項功能，正是這篇期刊論文的研究目的。
靈芝菌絲體水萃物在高脂飼養環境下發揮作用
作者透過一系列小鼠實驗設計，觀察在飲食正常時，吃靈芝菌絲體水萃物並沒有太多減肥的效果。但如果餵食高脂飼料，再添加靈芝菌絲體水萃物的情況下，也會隨著WEGL在食物中的比率增加而體重減少。雖說餵食高脂飼料的小鼠體重還是會增加，但對照高脂飲食且未服用WEGL的小鼠，還是有顯著差異，顯示WEGL是有減少脂肪累積的作用，這也可以從實驗中脂肪細胞的大小看出此一趨勢。
改善高脂飼養所造成的發炎反應、胰島素抗性
有了以上初步結果後，作者進一步分析，WEGL 是否也會減少在高脂飼養環境下造成的發炎反應。這些有關的發炎因子包括：腫瘤壞死因子 -（tumor necrosis factor-， 簡 稱 TNF）、 介 白 質 -1（interleukin-1，簡稱IL-1）、介白質-6（interleukin-6， 簡稱 IL-6）以及纖溶酶原激活物抑制劑（plasminogen activator inhibitor-1，簡稱 PAI-1），這四種發炎因子在過去的研究顯示，都會因高脂飼料在肝臟及脂肪組織中升高。相反的，介白質 -10（interleukin-10，簡稱 IL-10）則有相反的趨勢，在高脂飼養下反而下降。 因此，作者分別在肝臟及脂肪組織中分析這些發炎因子 m-RNA 的表現。結果也清楚顯示，餵食高脂飼料小鼠在前四種因子的 m-RNA 都飆升兩倍以上，而添加WEGL的各組都明顯下降至與控制組無差異，甚至低於控制組。這部分試驗也符合肥胖症的第一個現象，以及期望達成的研究目標。
接下來，作者也分析 WEGL 是否降低內毒素進入血液中所造成的內毒素血症（endotoxemia），以及分析相關的受體包括類鐸受體 -4（toll-like receptor-4，簡稱 TLR-4）、P-JNK、T-JNK 等。另外也分析了胰島素耐受性相關的因子，結果都顯示與第二個現象具有吻合性的。此外作者也解析一些脂肪合成基因的表現，也因為 WEGL 的添加而受到調控。當然，重頭戲在於小鼠是否因為 WEGL 的參予而改變 Firmicutes/Bacteroidetes 的比值。作者採用焦磷酸測序（pyrosequencing）分析小鼠糞便中細菌的16-S rRNA，在每一糞便樣品中找到平均近 70 萬個讀值（reads），再分析出近 7000 個有效讀值進行比對後，再歸納成 Firmicutes/Bacteroidetes 的比值。
因此，由這些實驗證據說明符合圖1的假說，即：WEGL具有調節Firmicutes/Bacteroidetes兩群菌比值的效果，進而降低腸道中內毒素釋放到血流中，在肝臟及脂肪組織慢性發炎的各項指標下降；同時也減少脂肪的吸收，達到減緩肥胖之效果。
作者也嘗試將 WEGL 進行純化，將分子量大於 30 萬的多醣分離出來，並將此純化的多醣進行相同的餵食實驗，也得到類似的結果；證實WEGL中有效預防肥胖的成分就是靈芝多醣。
靈芝多醣多元應用
既然靈芝多醣在對抗肥胖上有如此明顯效果，因此如何大量取得富含靈芝多醣的方法成為下一個挑戰。當然，以液態培養方法來生產WEGL是一種途徑。不過，筆者想起過去利用靈芝子實體的經驗，以酒精及熱水萃取後的殘渣是可以在熱的強鹼下幾乎完全溶解，這些溶液就是富含靈芝多醣的來源，如果能經由逆滲透方式去掉鹼液，靈芝多醣的回收率可以達到近 40％。
這項研究不僅揭示了靈芝菌絲體水萃物在高脂飲食下對抗肥胖的多重作用機制，還從腸道菌群調控、減少慢性發炎及調整脂肪代謝等角度，為肥胖治療提供了一個新的切入點。同時，從實驗結果可看出，靈芝多醣具有廣泛的應用潛力，其未來在健康保健及藥物開發方面，值得持續深入研究與探索。
【文獻參考】
- 蘇慶華 2016, 漫談靈芝與肥胖症 健康靈芝70期：12-15.
- Chang et al., Ganoderma lucidum reduces obesity in mice by modulating the composition of the gut microbiota. Nat Commun. 2015; 6: 7489.
- Maria et al., The Firmicutes/Bacteroidetes ratio of the human microbiota changes with age. BMC Microbiology. 2009; 9: 123.
